苹果手机国外id被锁定了怎么解决美区苹果id免费公众号并且，本类药物中所有的品种都具有其中的“解热”效果和“镇痛”效果，但是，本类药物中存在一部分品种并不能够起到抗炎和抗风湿的作用，比如对乙酰氨基酚，其抗炎效果极低。通过抑制环氧酶（COX）的活性，从而导致机体内的各种前列腺素（PG）的水平降低。而前列腺素是导致发热、疼痛、炎症等关键炎性介质，所以降低了前列腺素水平之后就可以起到对应的解热镇痛抗炎效果。实际上，只要是能够起到降低各类前列腺素的水平的药物，都可以基本上最终起到“解热镇痛抗炎”的效果。第一大类，甾体类抗炎药，它其实就是糖皮质激素类似物，它可以通过抑制和减少磷脂酶A2（PLA2），进而减少花生四烯酸的产生，从而导致各个前列腺素的水平都减少。因为这类药物的化学结构中都存在着“甾核（steroid nucleus）”这一结构，所以称其为甾体类抗炎药；第二大类，非甾体抗炎药，它就是此处的NSAIDs类药物，其化学本质都是一些各不相同的有机酸类化合物（彼此之间的化学结构差别巨大），都不具有“甾核”结构，所以我们称其为非甾体抗炎药。——两类药物都可以起到降低花生四烯酸代谢产物（比如各种前列腺素等）水平，从而起到抗炎效果。只不过，两类药物的化学结构不同，一个没有甾核，一个有甾核，并且药物的作用靶点也不同。实际上其为一大类在化学结构上彼此之间各不相同的小分子有机酸类物质，按照类别来说也能够说出一长串：比如水杨酸类、苯胺类、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等。但是，尽管这些药物结构各异，但是他们作用的靶点和效果都是降低环氧酶（COX）效能，从而降低前列腺素的水平，从而起到解热镇痛抗炎的效果。——这一点和“抗精神病药”很像，虽然化学结构可以分出许许多多类型，但是，最后作用的靶点是同一个，从而起到相似的药理效果，用在同一个疾病中。1、正常的机体内的细胞膜上，存在着膜磷脂（membrane phospholipid），它是细胞膜的重要组成成分，在正常情况下会构成细胞膜的基本骨架，并不参与炎性反应的过程。这些损伤性因素会增强机体内的“磷脂酶A2（PLA2，phospholipase A2）”的水平和效能而花生四烯酸是一种中间产物，它随后会在被不同的酶系催化而转变为不同的物质，从而产生对应的生理或病理生理效果。（——注意，这里PLA2在催化膜磷脂转变为花生四烯酸的同时，还会产生“血小板活化因子（PAF，platelet activating factor）”这一产物，其和此处的炎症机制关系不大，它会广泛参与多个不同疾病的病理生理过程，但不必过度深究。）→花生四烯酸在“脂氧酶（脂氧化酶，LO，lipoxygenase）”的催化作用下，会转变为白三烯（leukotriene，LT）、脂氧素（lipoxin）和羟基环氧素（hepoxilin，HX）。——这三个物质以白三烯为首，都具有促使炎症和免疫细胞趋化的作用，让大量的免疫细胞趋化到发生炎症的局部，从而释放炎症介质，进而导致免疫系统反映，并起到收缩支气管，增加血管通透性等。——不过，NSAIDs药物对脂氧酶不具有抑制作用，只有使用糖皮质激素抑制了PLA2，从而直接抑制花生四烯酸的产生，才能够抑制这条代谢路径。→花生四烯酸在“环氧酶（环氧化酶，COX，cycloxygenase）”的催化作用下，会先转化为“环内过氧化物（cyclic endoperoxides）”（一般认为这个环内过氧化物是一个中间体，包括PGG2（前列腺素G2）和PGH2（前列腺素H2）等，它很不稳定，会很快又进一步按照下面所述的三条不同路径转变为新的物质）。它是一类物质，包括数种不同的前列腺素，比如PGF2、PGD2、PGE2等。（PG=前列腺素=prostaglandin）。这部分前列腺素类物质广泛存在于全身各处，对全身各处都有各种各样的效果，并且可以认为其对炎症、致热、致痛等都起到了重要的促进作用，甚至是机体产生这些作用的机制通路中的重要一环。（以至于如果使得这些前列腺素类物质发生减少，则可以起到解热、镇痛、抗炎的效果。）——但是，这些物质具体分开来看会起到什么效果，我们不用过度深入，也没法深入，因为讲不清楚，只要知道在整体上说，他们是导致发热、疼痛和炎症的重要介质即可。Case2：在前列环素合成酶（prostacyclin synthase，PGIS）催化下转变为前列腺素I2（PGI2）：这种前列腺素并不归于“case1”里面，因为它的存在部位以及所产生的效果都是和前面case1中的前列腺素类物质有很大不同的，所以要单独列出。——“前列腺素I2”主要在血管内皮细胞中产生，而在机体的其他部位中不多见。其效果是“强力的抗凝血作用”，可以使得血小板解聚（Platelet depolymerization），并且有很强的舒张血管的效果。——在药理学中，我们可以直接将“前列腺素I2”作为一种药物使用，我们称其为“依前列醇（epoprostenol，PGI2）”，可以作为肝素的替代药物。Case3：在血栓素合成酶（thromboxane synthetase）催化下转变为血栓素A2（TXA2，thromboxane A2）：血栓素A2的作用是收缩血管，并且促进血小板聚集（Platelet polymerization）。——这里，看起来似乎case2和case3的产物所对应的效应是相反的，会相互拮抗。但是实际上，“环内过氧化物”最终转变为上述case中的哪一种，取决于其所在的机体部位处以哪个酶系为主，而不同部位的酶系不同，所以最终产物也不同，所以并不会在某处同时生成血栓素A2和PGI2然后相互拮抗说不清了。（比如，血小板处主要是生成血栓素A2为主，而血管内皮细胞处主要是生成PGI2为主。——所以，当我们用NSAIDs药物的时候，会同时导致血小板的凝集能力下降（因为对于血小板处而言，血栓素A2的水平下降了，凝集能力下降。这里我们可以认为，血栓素A2下降而导致的促凝血效应压过了PGI2下降的效应抗凝血效应，所以最终表现为血小板凝集能力下降（因为PGI2的效果是促使血管舒张，而现在PGI2减少，所以血管收缩程度上升了，导致血压升高。）
——能够作用于这个机制中的靶点的各种药物：1、糖皮质激素=甾体类抗炎药：它会作用于磷脂酶A2（PLA2），从而导致其水平降低，进而花生四烯酸及其代谢产物的水平全都下降了，导致COX那一脉的产物的水平也都下降，从而也可以起到抗炎效果。此外，其相较于NSAIDs而言还会导致更多的药理效果，比如白三烯、血小板活化因子等物质的水平也会降低，所以会起到额外的临床效果，其效果比NSAIDs药物更多更广。2、非甾体类抗炎药（NSAIDs）：它会作用于环氧酶（COX），降低其水平和效能，从而导致花生四烯酸转化为前列腺素类似物（三种作用效果说不清楚的前列腺素）、前列腺素I2和血栓素A2的转化路径都被抑制了，而我们知道，“前列腺素类似物”在炎症反应中起到重要作用，所以，NSAIDs药物降低了其水平之后，可以起到解热镇痛抗炎的效果。3、血栓素A2合成酶抑制剂：比如利多格雷（ridogrel）。它可以降低血栓素A2合成酶的效能，从而使得血栓素A2的生成受阻，从而血小板的聚集作用减弱，起到抑制血小板粘附、聚集、释放的效果，即“抗血小板药”，从而起到抗凝血的效果。4、直接使用PGI2本身，即“依前列醇（epoprostenol）”：也可以起到抗血小板凝集的效果，从而起到抗凝血的效果。（此外，也有“直接使用其他类型的前列腺素”的用法，从而起到对应的药理效果）5、白三烯受体拮抗药（Leukotriene Receptor Antagonist）：我们知道，白三烯也是前述炎症机制中，花生四烯酸在“脂氧酶”作用下而产生的重要转化产物，具有促进支气管收缩和支气管腺体分泌，并且趋化炎性细胞且加重炎症反应，进而导致血管通透性增加、嗜酸性粒细胞浸润、过敏反应等效果。所以，如果我们使用药物拮抗白三烯的受体，则可以降低其效能，从而起到抗过敏，抗炎等效果。（不过，如果想要降低白三烯效能，用NSAIDs是没用的，因为NSAIDs抑制的是COX，但是不抑制脂氧酶，从而花生四烯酸仍然可以大量转化为白三烯。不过，糖皮质激素可以减少白三烯的水平从而降低其效能，因为糖皮质激素直接减少了花生四烯酸的水平，所以作为其代谢产物的白三烯必然是减少的。所以，糖皮质激素具有很强的抗过敏、抗超敏反应的效果。）（——前列腺素拮抗药并没有看到相关资料，因为如果想降低前列腺素类物质的效能，其实用NSAIDs药物阻断其生成，就可以很有效的阻断其生成，从而降低其效能了，没必要专门搞个药来直接作用于前列腺素进而降低其效能。）——NSAIDs类药物的具体药理效果和产生机制（普遍意义上说的情况，后面会按照具体的类型分述）：1、解热镇痛抗炎等普遍药理效果及其产生机制：→解热作用（Antipyretic action）：此处的解热作用，可以降低发热者的体温，并且，NSAIDs的解热作用的特点是：一方面，其不会使得患者的体温降低到正常体温以下，最多降低到正常体温本身；另一方面，对于体温正常者，如果我们使用NSAID药物，则其正常体温并不会受到影响。——理解：因为，NSAIDs药物起到的降低体温的作用，其本质是“消除促使体温异常升高的物质（即，下丘脑体温调节中枢附近的前列腺素E2）”而实现的，而不是直接作用于下丘脑体温调节中枢来降低体温。所以，它只会降低异常升高的体温，对于正常的体温不会起到降温效果，这一点区分于“氯丙嗪”而导致的降温（它是直接作用于体温调节中枢从而使其降温，所以，理论上想降多少就降多少，即使是体温正常的人，用药之后也得降温。并且，使用氯丙嗪之后，患者的体温会随着外界气温的变化而变化，可以降得很低）→具体作用机制：我们首先要弄明白，机体发生炎症反应的时候体温为什么会升高。当患者体内出现了感染因素、组织损伤因素、抗原抗体作用等损伤性因素之后，就会导致患者体内出现一些“内生性致热源（endogenous pyrogen，EP）”的物质，而这些内生性致热源的存在，会导致患者的下丘脑体温调节中枢附近产生许多前列腺素类物质，尤其是前列腺素E2，而这些前列腺素物质会诱发下丘脑体温调节中枢的体温调定点上调，从而患者的产热增加，体温升高，引起发热。——由此可见，前列腺素类物质是导致炎症反应性体温升高的重要中间路径节点。所以，如果我们使用NSAIDs药物，从而抑制COX，则可以减少前列腺素E2的生成，从而，其对体温调节中枢调定点的提升作用就会减弱，从而患者体温的异常升高就会减弱，患者的体温就会恢复正常，不再表现为发热。即，起到“解热作用”。
→镇痛作用（Analgesic action）：NSAIDs药物对急性锐痛和严重的创伤性剧痛无效（因为他们是“创伤因素直接刺激感觉神经末梢而导致的疼痛”），但是，对炎症和中慢性组织损伤所引起的疼痛（比如，一些常见的慢性钝痛，比如关节炎引发的疼痛、肌肉和血管起源的疼痛、牙痛、痛经、产后疼痛等）有着较好的镇痛作用。——对其机制的具体理解：要想弄明白NSAIDs药物为什么可以起到镇痛作用，以及为什么其镇痛作用的特点如上所述，我们必须先弄明白“前列腺素（PG）是如何影响到痛觉的初始感知或传导或最终形成”的。——我们有一个明确的结论：NSAIDs或者说前列腺素所影响的是“第一级传入（感觉）神经元末梢对痛觉信息的感知”，而不影响痛觉信号在上行通路中的传导（这其实是前面阿片类镇痛药的靶点），也不影响大脑皮层根据传入的痛觉信号最终产生痛觉感受（这其实是全麻药的靶点）。——具体而言，我们知道，我们想要感知到痛觉，第一步必然是：第一级传入神经元的神经末梢，感知到了其对应的区域的“伤害性信号”，并将其转化为第一级传入神经元的电信号（即，神经冲动），然后再逐级往上传导最终到达大脑皮层并产生痛觉。所以，这里实际上存在着两种可能性：第一种是，伤害性因素直接刺激了第一级传入神经元的神经末梢，导致其产生代表了疼痛信号的动作电位，并逐级向上传导；第二种是，伤害性因素首先导致对应的区域发生了炎性反应，这些炎性反应导致了对应区域产生了组胺、缓激肽、P物质等能够让第一级传入神经元神经末梢激动并产生动作电位的物质，随后才导致第一级传入神经元产生代表疼痛的动作电位，并逐级向上传导。——对于第一种，实际上前列腺素的存在与否和浓度高低对其影响不大（所以，对于第一种机制引发的疼痛，NSAIDs药物并没有任何镇痛效果）；对于第二种，前列腺素浓度较高时，会导致“第一级传入神经的神经末梢对这些‘致痛物质’的敏感性增加”，也就是起到一种“痛觉增敏（hyperalgesia）”的效果，从而导致第一级传入神经元对于同等刺激所产生的疼痛信号的强度增强了，从而增强了患者的疼痛感。所以，如果这个时候，我们使用NSAIDs药物降低了“第一级感觉神经末梢附近的前列腺素类物质（主要是前列腺素E2）的浓度”，则，前列腺素对第一级感觉神经末梢的痛觉增敏效果会减弱，从而患者感到的痛感会得到缓解，从而起到镇痛的效果。（特别的，一般我们认为：前列腺素类物质本身也可以直接作用于第一级感觉神经元的神经末梢，导致其产生疼痛信号。所以，从这个机制上说，用NSAIDs药物降低前列腺素水平，也可以起到镇痛效果。）——此外，我们不难发现，NSAIDs药物起到的镇痛效果是“外周性”的，其靶点并不是中枢神经系统。
→抗炎作用（Anti-inflammatory actions）：1、首先，要先明确一下，并不是所有的NSAIDs药物都具有抗炎作用苹果手机国外id被锁定了怎么解决。在诸多NSAIDs药物中，有一类“苯胺类（Aniline）NSAIDs药物”是不具有抗炎效果的，其代表药物是“对乙酰氨基酚”。——不过，除了对乙酰氨基酚（苯胺类NSAIDs）之外，其他的NSAID仍然都是有抗炎作用的。而对于解热作用和镇痛作用，所有的NSAIDs药物都有这两个作用。【一般认为，这是由于对乙酰氨基酚对中枢的“抑制PG生成”的效果是够用的，但是对外周的“抑制PG生成”的能力很差。所以，它没有办法抑制炎症发生部位的PG生成，所以，炎症反应没办法被对乙酰氨基酚拮抗。】2、我们要理解一下，这里所谓的“抗炎作用”的“炎”内在含义是什么：这里所谓的“抗炎”的“炎”，其实是指“红肿热痛”系列症状。——具体而言，当患者受到非特异性致炎物质或机制的影响时，其会释放出更多“前列腺素（PG）”和“缓激肽（bradykinin）”，这两个物质有促进血管扩张、血管通透性增加的效果，血管扩张后，血流量增加，会显得很红，皮温也会升高（“热”）；血管通透性增加后，血管中物质渗出到周围的结缔组织中，会显得很肿。而对于“痛”，就是前面所述的“降低PG而产生的镇痛机制”。——所以，如果我们使用NSAIDs药物，则会减少患者受到损伤性刺激的部位处的前列腺素类物质的水平，从而，一定程度上阻断前述的“红肿热痛”的机制，从而起到“抗炎的效果”。所以，我么在研究“抗炎效果”的时候，这个“炎”的定义很重要！
——不过，我们要明确：NSAIDs类药物，它虽然有效减轻了机体的炎症反应，但是，它只是治标，实际上并不治本。所以，导致炎症的始动因素并没有被去除，所以，在必要时我们应当对患者的炎症始动因素进行针对性处理，否则虽然可能在表面上抑制了炎症效应，但是导致炎症的始动因素却不断发展，最终导致更加严重的后果。2、对COX-1和COX-2及其区别的理解：实际上，人体内具有两种环氧酶，即COX-1和COX-2，我们可以这么理解：COX-1负责产生“维持机体正常生理过程所需的前列腺素类物质或血栓素等”，从而对胃粘膜、血管、血小板、肾脏血流灌注等起到良性促进作用。所以，COX-1是一种“内务酶（housekeeping enzyme）”，它的存在对机体的正常生理功能的维持是正向作用，而不具有副作用，如果我们使用非选择性的NSAIDs将COX-1抑制了，则会导致患者出现各种副作用；COX-2在正常情况下仅表达于机体内的小部分部位，但是在机体受到损伤性因素的情况下，机体发生炎症反应的时候，COX-2会在全身各处增加表达，从而在全身各处起到致炎、致热、致痛的效果。——所以，如果我们抑制了COX-2的水平，则可以起到解热镇痛抗炎的效果；如果我们抑制了COX-1的水平，则会导致各种副作用。所以解热镇痛抗炎药最理想的状态是，只抑制COX-2的表达，但是不抑制COX-1的表达，也就是选择性COX抑制剂。
3、NSAIDs的普遍性副作用及其产生机制：总说：这些普遍性副作用其实广泛存在于非选择性NSAIDs药物中，并且由COX-1效能被抑制所致。因为COX-1的效能被抑制，所以在许多原本需要前列腺素类物质或血栓素等物质的地方，其前列腺素类物质和血栓素的水平会下降，从而这些部位的一些正常的生理功能会受到不利影响，从而造成副作用。——一般而言，NSAIDs常见的普遍性副作用有：→胃肠道发生出血或溃疡：因为，在正常情况下，在COX-1的作用下，在胃肠道处粘膜产生前列腺素类物质，有助于保护胃肠道粘膜的功能，抑制胃酸分泌（我们认为，PGI2可以抑制胃酸分泌；PGE2和PGF-2α可以刺激胃肠道粘膜生成更多保护性的黏液）。而此时，我们使用非选择性NSAIDs药物抑制了COX-1，会导致胃肠道处的胃粘膜发生破坏，胃酸分泌增加，引发胃肠道出血、胃肠道溃疡、上腹部恶心不适等不利效果。→肾脏损伤（镇痛药性肾病，analgesic abuse nephropathy），即，由于肾脏血流灌注减少而引发的急性肾衰（主要多见于一些本身就有肾衰的危险因素的患者，比如充血性心衰、高血压、肾功能下降等）：因为，在正常情况下，在肾动脉处，会在COX-1的作用下生成PGE2和PGI2，这些物质会在一定程度上扩张肾血管，从而将肾脏血流灌注维持在较高水平。而，现在如果使用非选择性NSAIDs，会抑制掉COX-1从而减少这些前列腺素类物质的水平，从而，肾动脉的扩张程度下降，肾脏的血流灌注会减少，所以，对于一些本身就有血管收缩效应的患者，其可能会诱发肾衰。→对循环系统，会导致外周血管收缩，从而阻力上升，进而在一定程度上提升血压。但是，这种“提升血压”的效应很微弱，一般不专门讨论，只不过，需要强调一下它会导致NSAIDs类药物具有一定的心血管风险：我们知道，在正常情况下，COX-1会导致血管处产生PGI2，其起到使得血管舒张的效果。现在，使用NSAIDs药物，减少了COX-1的效能，所以，PGI2减少，血管会发生收缩，从而血压略微上升。→对止血和凝血系统，一般我们认为，各种非选择性的NSAIDs药物，都会因为抑制了COX-1而导致血小板聚集障碍，从而延长止血时间。但是，其中阿司匹林对血小板聚集的抑制作用特别强，以至于其会很大强度抗血栓形成，导致出血倾向的副作用：换句话说，除非是选择性NSAIDs，它不抑制COX-1，所以也就不会对血小板凝集以及凝血过程起到抑制作用。其他情况，只要是非选择性的NSAIDs，都会由于抑制COX-1而导致抗血小板聚集（inhibit platelet aggregation），导致抗血小板作用（antiplatelet action）。但是，对于一般的非选择性NSAIDs药物，其抗血小板作用强度较低，不会引起特别严重的后果。但是，对于阿司匹林而言，其抗血小板作用非常强，会导致严重的凝血障碍，导致出血倾向。所以，凝血障碍患者、严重肝病患者等禁用阿司匹林——其中，我们应当了解，阿司匹林导致严重的抗血小板效应，以及出血倾向的机制。以及，为什么别的非选择性NSAIDs不会导致那么严重的抗血小板效应（虽然有但是没有那么强，用药的时候就不用那么深度地考虑“出血倾向”和“抗血小板”的副作用了）：→首先，我们必须了解当我们用COX-1抑制剂之后对血小板凝集的影响：在机体中，我们知道，就算是在没有发生炎症效应的正常人体内，也会有花生四烯酸在COX-1的催化下，产生各种自体活性物质，其中就包含一对相互拮抗的活性物质：“PGI-2 VS TXA-2”。PGI2主要在血管内皮细胞处由血管内皮细胞产生的COX-1催化而来，其效果是促使血管扩张，并且抑制血小板聚集；TXA2主要在血小板处由血小板中的COX-1催化而来，其作用是促使血管收缩，并且促进血小板聚集。——对于阿司匹林：在我们刚开始用药阿司匹林的时候，肯定会同时作用于全身各处的COX-1，从而使得PGI2和TXA2的水平都下降了，从而这个时候，两者同等下降，所以这个时候并不会有明显的促进或抑制血小板聚集的效果，此时血小板聚集的效果仍然是正常。但是，PGI2和TXA2的浓度的恢复速度差别很大：阿司匹林会通过共价键与COX-1牢固结合并且无法解离，所以，机体内对应部位如果想要让自己处的COX-1的效能恢复到正常水平，必须重新生成一批COX-1，原先已经被阿司匹林结合掉的COX-1已经报废掉了，救不回来了。而在这个时候，PGI2和TXA2浓度哪个恢复的速度快就很讲究了：PGI2主要在血管内皮细胞处产生，而血管内皮细胞是成熟的有功能的细胞，它是有能力随着时间推移重新合成一批新的有功能的COX-1的，所以，PGI2的水平会以较快的速度回升；而对于TXA2，其主要在血小板中形成，但是成熟的血小板是没有细胞核的细胞，它寿命短，是不具有新产生一批COX-1的能力的，所以，血小板处难以产生TXA2，其浓度和效能一直是维持在一个很低的水平（因为血小板处原先自带的COX-1已经被阿司匹林永久性的玩坏了）。所以，用药阿司匹林经过一段时间后，抑制血小板凝集的PGI2的回升速度会显著快于促进血小板凝集的TXA2的回升速度，所以，此时血小板凝集被抑制的程度会越来越大，从而患者的止血和凝血机制的活动力会越来越低，可以导致显著的出血倾向。——所以，在临床上，我们往往可以使用“低剂量阿司匹林”，从而将阿司匹林的效果局限于血小板处，从而使其只发挥抗血小板凝集的效果，其他啥副作用都没有。（因为，小剂量阿司匹林的时候，其他区域，被永久性玩坏的COX-1很快就被重新生成的COX-1给重新替代掉了；但是，对于血小板处的COX-1，因为血小板没有新合成蛋白质的能力，所以血小板处的COX-1的效能一直很低，从而患者的血小板凝集功能一直是很低的，起到了抗血小板的效果。）——但是，我们必须明确：只有阿司匹林才能够起到这样显著的抗血小板效果，其他的非选择性NSAIDs药物的抗血小板效果并不显著。（即使可能是有一点作用，但是不大。）——对于“阿司匹林以外的非选择性NSAIDs”：这些“其他NSAIDs药物”与阿司匹林的核心差别在于：阿司匹林是共价键结合COX-1，结合牢固，所以结合之后，原先的COX-1基本就是报废了，如果想恢复某处的COX-1的功能，则必须重新生成新的COX-1，原先被阿司匹林结合的COX-1不能够自行解离从而恢复正常功能。但是，对于其他大部分的非选择性NSAIDs，其与COX-1结合之后，结合并不牢固，所以是可以在经过一段时间之后自行解离从而恢复COX-1的功能的。所以，对于其他的非选择性NSAIDs而言，其血小板处的COX-1并不是永久被抑制，而是在经过一段时间之后可以自行恢复效能的。所以，虽然在血小板处COX-1恢复效能之前，还是会因为PGI2比TXA2回升的快而导致有“一点”抗血小板作用，但是，随着时间的推移，血小板处的COX-1还是会与药物解离，从而恢复效能，所以血小板处的COX-1的效能是能够恢复正常的，所以TXA2也会比较快地恢复正常，不会一直那么低。——所以，在血小板处的COX-1与药物自行解离而恢复功能之后，抗血小板作用就自行消失了，患者的血小板止血效果就又恢复正常了。所以，对于“阿司匹林之外的其他NSAIDs药物”，其也有一定的抗血小板作用，但是其抗血小板作用要温和很多，强度比阿司匹林低得多。
【综上所述，我们把NSAIDs的普遍性药理作用和普遍性副作用都整理了。随后，我们分别整理各个具体的不同的NSAIDs的药理作用的特点】——NSAIDs各论：其一，阿司匹林（aspirin）=乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）：一、阿司匹林的药代动力学要点：1、首先，阿司匹林又称作乙酰水杨酸，它是增加了乙酰基团的水杨酸。其在体内真正起效的时候，是以水杨酸的结构起效的，但是，如果我们直接服用水杨酸，则会导致其对胃肠道的刺激作用过于剧烈，从而导致患者出现严重的副作用，所以，后来我们通过将原本的水杨酸加上乙酰基团的方式，使其对消化道的刺激作用降低，从而可以用药了。2、其整个服药和代谢过程：→一般口服给药，在服用之后迅速被胃肠道粘膜所吸收，尤其是容易被胃粘膜吸收。吸收之后，在机体内迅速被水解为“水杨酸”，从而在机体内以水杨酸盐的形式存在并起效。（所以，机体内的“乙酰水杨酸”的浓度一般都不高，因为都转化成真正起效的“水杨酸”了）。当其代谢的时候，先在肝脏中代谢，随后主要通过肾脏排泄。→阿司匹林在酸性环境下更加容易被吸收，即所谓“酸酸碱碱易吸收”的原理：这里我们要复习一下“药物容不容易被吸收”的机制。比如，此处的阿司匹林，它实际上是一个弱酸性药物，所以它存在着“离子态”和“分子形式”两个存在形式，也就是有一个“HX==H+ + X-”的可逆反应。我们有一个定律：对于某物质而言，其分子形式相较于离子形式更加容易透过由磷脂构成的细胞膜，从而更加容易被吸收。所以，既然阿司匹林是一个弱酸性物质，则它在酸性环境中，前面的这个电离可逆反应会左移，从而导致分子形态（那个“HX”）会占主导，从而更加容易透过细胞膜，从而更加容易被吸收。所以，阿司匹林在环境较为酸性的胃粘膜处的吸收率会更高。——同样道理，如果是弱碱性物质，则，如果它所处的环境的碱性是比较强的，则可以导致它的电离程度降低，从而更多倾向于以“分子态”存在，从而也更加容易被吸收。（这就是所谓的“酸酸碱碱易吸收”，即，弱酸性的药物在酸性环境下更容易被吸收；弱碱性的药物在碱性环境下更容易被吸收。）——根据这个“酸酸碱碱易吸收”原理，我们有两个推论：a、阿司匹林在酸性程度更强的胃粘膜处更加容易被吸收，而在pH值偏碱性的小肠处，相对吸收的少一些。（书上好像说法有点不一样，但是我们还是记这个，因为这个更有理论基础一点）b、当阿司匹林或者这样的“弱酸性药物”在体内过量而发生中毒的时候，我们应当通过碱化尿液的方式（静脉滴注碳酸氢钠），来加速其排出体外。——因为，这里我们是反向使用前面的规律。当尿液酸性较强的时候，会促进肾小管对阿司匹林的重吸收，从而使得阿司匹林的排泄减少；而尿液碱性较强的时候，会抑制肾小管对阿司匹林的重吸收，从而使得阿司匹林的排泄增加，从而更快解毒。→阿司匹林的消除是“混合消除”：即，当阿司匹林的药量不过大的时候（是正常剂量的时候），其为“一级消除”，此时消除的速度还是比较快的；而当阿司匹林的药量过大的时候，此时为“零级消除”，此时消除的速度就比较慢了。——这也是为什么阿司匹林过量的时候我们需要通过碱化尿液的方式来干预，从而促进其消除。因为它过量的时候是零级消除，所以此时消除的速度是比较慢的，如果我们不进行人为干预的话，机体是没办法及时快速的将他消除掉的，所以如果不干预它的消除，则它的过量状态会维持很久，对机体产生毒害作用。二、阿司匹林的药理作用和临床应用：1、（很常规，和别的NSAIDs一样的）解热镇痛抗炎效果：可以用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等；并且能减轻炎症患者的红、肿、热、痛等炎症症状。此外，其可以迅速缓解风湿性关节炎的症状，尤其是大剂量阿司匹林可以治疗风湿热，是风湿热治疗的核心药物（不过不是首选药，但是却是一个里程碑式的药物，所有的治疗风湿热的药物都要和阿司匹林pk一下），大剂量使用阿司匹林之后，风湿热症状在用药后24、48小时明显好转，除了治疗和缓解风湿热之外，甚至作为急性风湿热的鉴别诊断依据。2、（可以说是阿司匹林独有，因为阿司匹林在这个作用的强度比其他NSAIDs药物都强）抗血小板聚集（anti-platelet aggregation）和抗血栓形成（anti-thrombosis）效果：其他NSAIDs药物虽然也有抗血小板作用，但是，阿司匹林的抗血小板作用远远强于其他的NSAIDs药物。——我们在临床上常常使用小剂量的阿司匹林来作为抗凝血药，从而起到治疗血栓性疾病（比如缺血性心脏病、脑缺血病）、房颤（它具有很高的引发血栓的风险），或者在人工心脏瓣膜术后防止瓣膜处血栓形成等。为什么这么用：因为，阿司匹林是以共价键搞坏COX-1，这个搞坏可以理解为永久搞坏，不会再恢复了。而血小板不具有再重新合成COX-1的能力，所以，即使是小剂量的阿司匹林也足以把血小板上自带的COX-1完全破坏光，并且血小板也没办法重新产生新的一批有功能的COX-1，从而，血小板就一直没办法产生足够的TXA2来促进凝血。而小剂量的阿司匹林可以避免其作用于机体中除了血小板以外的其他组织器官，从而导致其他我们所不需要的药理副作用，只让他起到抗凝血的作用一个。（因为，其他的NSAIDs结合COX-1的时候不像阿司匹林一样是永久性共价键结合，所以，其他NSAIDs是不能这么用的。）——特别的，我们可以了解一下：当我们使用大剂量的阿司匹林的时候，在抑制TXA2的同时也有可能同时过度抑制PGI2，从而导致PGI2的抗血小板效果也消失了。从而此时，对于大剂量使用阿司匹林，至少是没有“抗血小板效果了”，因为真正起到抗血小板效果的PGI2也被抑制掉了。甚至，有观点认为，此时由于PGI2也被高度抑制，甚至有可能反而产生促血栓形成的效果，走向了反面。3、在儿科中，阿司匹林用于川崎病（kawasaki disease， = 皮肤黏膜淋巴结综合征，mucocutaneous lymph node syndrome，MCLS）的治疗。三、阿司匹林的各种副作用：总说：宏观上讲，阿司匹林的副作用基本都由于COX-1受抑制所致。其不良反应主要有：1、胃肠道反应：阿司匹林会抑制胃粘膜处的COX-1，而导致胃粘膜处的前列腺素类物质（尤其是其中的PGE2）水平降低。而胃粘膜处的PGE2对胃粘膜具有保护作用，现在使用了阿司匹林之后，胃粘膜处的前列腺素类物质水平降低，从而胃粘膜受到的保护作用减弱，进而患者会有上腹不适、恶心呕吐等胃肠道不适的临床表现。——此外，如果我们大剂量使用阿司匹林，会导致胃粘膜的“保护因素”严重降低，从而导致保护因素低于侵袭因素，会导致患者发生胃溃疡（gastric ulcer），乃至无痛性胃出血（Painless gastric bleeding）。——所以：→已经患有胃溃疡的患者，就不能够再使用阿司匹林。此外，对于原本胃肠道没有疾病的患者，如果长期大剂量使用阿司匹林，则也会诱发胃溃疡，这种胃溃疡我们称之为“阿司匹林溃疡（Aspirin ulcer）”→前述的阿司匹林溃疡患者，或者由于使用阿司匹林而加重了原有的胃溃疡的患者，其致病的本质是：阿司匹林抑制胃粘膜处的COX-1之后，导致胃粘膜处的前列腺素类物质水平降低了，从而导致胃粘膜保护因素减少了。——所以，如果想要治疗或者缓解阿司匹林溃疡，则我们可以直接外源性补充被阿司匹林减少掉的前列腺素物质，临床上常常采用补充米索前列醇（Misoprostol，其本质是PGE1的衍生物）来对抗阿司匹林促进胃溃疡的副作用。甚至，单用米索前列醇也可以起到缓解胃溃疡的效果。2、导致凝血障碍，并且可以导致出血倾向：机制如前所述，阿司匹林具有很强的抗血小板凝集的效果，所以，大剂量使用阿司匹林，会导致凝血障碍和出血倾向。——所以，对于平时有在吃阿司匹林的手术患者，必须在术前一周停用阿司匹林，否则手术的出血风险太大了。3、常规过敏反应：比如荨麻疹、血管神经性水肿等。其本质是由于用药后诱发了过敏反应，导致了异常的抗原抗体反应。4、（较为罕见）阿司匹林哮喘（aspirin asthma）：其并不常见，但是，发生阿司匹林哮喘的时候，使用β2受体激动剂（比如肾上腺素）是没有治疗效果的。——这需要我们深入理解阿司匹林哮喘的本质机制：我们知道，当机体有炎症反应的时候，就会产生大量的花生四烯酸，而花生四烯酸具有两个代谢走向，一个是在环氧酶COX的作用下变成一些导致红肿热痛等炎性反应的路径，另一个是在脂氧酶的作用下变成以白三烯为代表的一些物质。而，白三烯是过敏反应的重要介质，其增加会加剧起到高反应性，从而可以诱发哮喘。——现在，阿司匹林使用之后，其作为NSAIDs药物直接抑制了COX的效能，但是，机体内仍然会产生花生四烯酸，所以，这些花生四烯酸只能向“脂氧酶”的路径去转化，从而在用药之后，体内的白三烯水平变高了，最终诱发或加重了哮喘。——并且，阿司匹林哮喘发生后，直接使用β2受体激动剂来扩张支气管的效果不佳，而应当使用糖皮质激素来减少花生四烯酸，从而减少LT的水平；此外，可以使用白三烯受体阻断剂，比如孟鲁司特等，来治疗。5、水杨酸反应（salicylism）：其为阿司匹林的剂量过大时，而导致的中毒反应，一般在阿司匹林剂量大于5g/天时发生。（因为，阿司匹林在体内的时候，如果其浓度超过一定程度，则其代谢是较为缓慢的，所以这个机制也会加重阿司匹林过量带来的危害。）——水杨酸反应的临床表现：可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣和视力、听力减退，总称为水杨酸反应，严重者可出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。——水杨酸反应患者的处理方式：应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠溶液以碱化尿液，加速水杨酸盐自尿液排泄。6、瑞夷综合征（Reye syndrome）：当儿童使用阿司匹林来退烧的时候，有可能会导致急性肝脂肪变性，从而导致肝衰竭，进而导致肝性脑病，引发极其严重的后果，预后极差。——这种“急性肝脂肪变性-脑病综合征”，我们称之为瑞夷综合征。——也是因为瑞夷综合征的风险，所以我们一般不使用阿司匹林来给儿童退烧，而是使用其他的NSAIDs，比如布洛芬、对乙酰氨基酚等。7、肾脏损伤：较为少见，正常的健康患者一般不会有肾脏损伤，但是可见于一些本身肾功能就有点问题的患者，或者循环系统功能不佳的老年患者。——因为，正常生理情况下，前列腺素类似物会对肾脏血流灌注起到促进作用，现在减少了肾脏处的前列腺素类似物，所以肾脏血流灌注减少，从而导致肾脏相关疾病。——其他的非选择性NSAIDs：要知道有哪些大类，了解药名。对于几个大药，比如布洛芬等还是仔细看一下。实际上，他们的化学本质都各不相同，但是，都能够起到抑制COX的共同效果，相当于是殊途同归。一、苯胺类（Aniline）：代表药物是对乙酰氨基酚（acetaminophen）=扑热息痛（paracetamol）。——其特点有：1、对乙酰氨基酚和其他的NSAIDs不同之处在于，其基本上不具有抗炎作用和抗风湿的作用，只有“解热镇痛”两个作用。——这是最核心的一个特点。（一般认为，对乙酰氨基酚抗炎作用低，是由于其对外周的COX的作用较小所致。）2、对乙酰氨基酚导致肝衰竭的风险（即，对乙酰氨基酚的急性中毒），相对其他NSAIDs而言也更高：机制是，对乙酰氨基酚在体内的一级代谢产物是对乙酰苯醌亚胺，它会不断消耗机体中的谷胱甘肽，如果量不大从而谷胱甘肽相对充足，则不会产生严重后果，但是，如果对乙酰氨基酚含量过高，则会导致这个对乙酰苯醌亚胺开始结合并破坏肝细胞，导致肝脏受损，从而引发急性肝衰竭，导致转氨酶暴增、血胆红素升高等。——我们应当使用巯基化合物来对“对乙酰氨基酚急性中毒”进行解救。（因为人和人也不一样，有的人它就更容易出现肝衰苹果手机国外id被锁定了怎么解决，有的就不容易）。——其临床应用：其特点是不会产生抗炎作用，并且副作用比阿司匹林小，所以，常常可以给一些不需要抗炎的，并且在使用阿司匹林的时候出现了出血倾向或胃肠道不良反应的患者，选用对乙酰氨基酚以替代阿司匹林。【实际上，剩下的非选择性NSAIDs可以统一理解了，知道其为同时具有解热镇痛抗炎抗风湿作用的NSAIDs就行，没有那么多细节】二、芳基丙酸类：其代表药物是布洛芬（ibuprofen），此外还有萘普生（naproxen）、非诺洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、奥沙普秦（oxaprozin）等药物种类。（其中要重点把握布洛芬和萘普生两个药种）其能够同时起到解热镇痛抗炎抗风湿的效果，并且其抗炎效果也比别的NSAIDs药物略强一些，常常用于一些需要抗炎或抗风湿的情形中，比如风湿性关节炎、骨关节炎、痛经、强直性脊柱炎、滑囊炎等。——且，布洛芬的不良反应发生率较低，对胃肠道的刺激作用较小（相较于阿司匹林而言），所以其使用较为广泛。三、吲哚类：代表药物是吲哚美辛（indomethacin）：其能够同时起到解热镇痛抗炎抗风湿的作用，并且，其抗炎作用相对别的NSAIDs而言较强，但是不良反应比别的NSAIDs严重一些，会有较为严重的胃肠道损伤，所以其仅用于其他NSAIDs药物疗效不佳或不能耐受的情况下。（也是因为其副作用较大，所以较少用于治疗风湿性相关疾病）四、烯醇酸类：包括吡罗昔康（piroxicam）、美洛昔康（meloxicam）、氯诺昔康（lornoxicam）：它们也是同时可以起到解热镇痛抗炎抗风湿的效果，但是，其镇痛抗炎抗风湿的能力较强，解热能力相对较弱。（了解即可）五、芳基乙酸类：代表药物是双氯酚酸（diclofenac），此外还有甲苯酰吡啶乙酸（tolmetin）和酮咯酸（ketorolac，用作化学物质名称时读作“落”）。总的来说他们都是同时有解热镇痛抗炎抗风湿的效果的。此外：→双氯酚酸的抗炎抗风湿的效果很强，比吲哚美辛还要略强，并且副作用比它低，所以常常用来治疗炎症性疾病或风湿性疾病引发的疼痛。→酮咯酸的镇痛效果很强，除此之外也有中等强度的抗炎作用。——双氯酚酸和酮咯酸都可以作为滴眼液，从而缓解眼部的炎症，尤其是眼部的免疫性炎症，比如治疗过敏性结膜炎。六、吡唑酮类：代表药物是保泰松（phenylbutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone）美区苹果id免费公众号。羟布宗是保泰松的代谢产物，这类药物都具有很强的抗炎、抗风湿作用，而解热作用较弱。其副作用较为严重，现在已经很少用了。七、萘丁美酮（nabumetone）：其抗炎作用较强，常用来治疗类风湿性关节炎，但是肝肾负担较大。八、舒林酸（sulindac）、依托度酸（etodolac）：其药物强度比阿司匹林强，但是比吲哚美辛低，但是副作用比吲哚美辛小一些。九、甲芬那酸（mefenamic acid）、甲氯芬那酸（Meclofenamate）：药效相较于其他的NSAID没有独到之处，副作用却比别的大，所以现在很少用了，只要知道它是非选择性NSAIDs就行。——关于“选择性COX-2抑制药（cyclooxygenase-2 selective inhibitors）”：总说：我们前面已经讲了，对于非选择性的NSAIDs，其解热镇痛抗炎抗风湿的药理效果主要是由于抑制了COX2所产生的，而各种副作用主要是由于抑制了COX-1所产生的。所以，如果我们设计出“只能够抑制COX-2而不一致COX-1的药物”，就可以很大程度上减少NSAIDs药物的副作用。→本类药物的代表要是三个：塞来昔布（celecoxib）、罗非昔布（rofecoxib）和尼美舒利（nimesulide）、美洛昔康（meloxicam）。——这些药物都只选择性的抑制COX-2，不抑制COX-1，所以，其解热镇痛抗炎的效果都还是足够强，但是，引起传统的NSAIDs对应的常见副作用（比如胃肠道反应等）的风险要小得多。但是，我们后来逐渐发现，这类药物的使用会导致心脑血管事件的发生率升高，其中的罗非昔布甚至已经因为这个原因停止生产了。（这个副作用很难解释）
